本文介紹了艾默生Batch在基因單抗項(xiàng)目中的應(yīng)用，將復(fù)雜的工藝按照ISA88的結(jié)構(gòu)進(jìn)行劃分實(shí)現(xiàn)工廠的批量處理應(yīng)用，達(dá)到減少人員操作，增加運(yùn)營的安全可靠以及和SCADA系統(tǒng)的整合，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)整條生產(chǎn)線的監(jiān)控。恩博克生物制藥

圖1工藝流程

基因工藝介紹

      該項(xiàng)目是生物細(xì)胞生產(chǎn)線，設(shè)計(jì)產(chǎn)量為2個(gè)1000L的生物反應(yīng)器。此外還有250L細(xì)胞罐種子罐，克以直接進(jìn)行收獲，增加靈活性以適應(yīng)市場(chǎng)需求。工藝流程簡(jiǎn)圖參見圖1，按照工序可以分為：

·培養(yǎng)基配制及儲(chǔ)存;

·細(xì)胞培養(yǎng)——離心——深層過濾——收獲;

·緩沖液配制及儲(chǔ)存;

·純化1——納濾——純化2——超濾——產(chǎn)品。

      培養(yǎng)基配制完成后進(jìn)行儲(chǔ)存或者轉(zhuǎn)移到生物反應(yīng)器，為細(xì)胞生長提供肥料。細(xì)胞的形狀和數(shù)量隨著生長會(huì)越來越大、越來越多，以致到一定程度將轉(zhuǎn)移到更大的生物反應(yīng)罐內(nèi)以使進(jìn)一步生長。細(xì)胞生物反應(yīng)從最小生物反應(yīng)器到最大生物反應(yīng)器進(jìn)行逐級(jí)放大。在1000L容器內(nèi)完成生物反應(yīng)后，細(xì)胞液會(huì)通過轉(zhuǎn)接板轉(zhuǎn)移到離心機(jī)進(jìn)行收獲，在離心機(jī)的作用下上清液從細(xì)胞液中分離出收集到緩沖罐。當(dāng)緩沖罐上清液液位上升到一定程度后，轉(zhuǎn)子泵啟動(dòng)使其在恒流下深層過濾，最終到成品罐。這部分工藝通常稱為上游工藝。

       在緩沖液配制罐中進(jìn)行配制，轉(zhuǎn)移到緩沖液暫存區(qū)。在緩沖區(qū)準(zhǔn)備有。在通過HPLC進(jìn)行純化時(shí)，要準(zhǔn)備好16種緩沖液，不同的緩沖液按照一定的時(shí)間間隔被連續(xù)地加入層析柱從而洗掉產(chǎn)品液中的雜質(zhì)。加入緩沖液的流量和存儲(chǔ)罐的壓力必須控制以保證沒有氣泡生成。然后通過轉(zhuǎn)接板上的連接管道轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品存儲(chǔ)罐。這部分工藝通常稱為下游工藝。

系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

     基于基因單抗項(xiàng)目的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)：批量小、風(fēng)險(xiǎn)高;操作復(fù)雜;生產(chǎn)周期長等特點(diǎn)。在項(xiàng)目的初期設(shè)計(jì)階段，即定義為采用一套過程控制系統(tǒng)對(duì)全廠的工藝進(jìn)行監(jiān)控，同時(shí)采用批處理功能。

圖2系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖

      控制系統(tǒng)采用Emerson的DCS系統(tǒng)(DeltaV)，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖見圖2，主要有以下部分構(gòu)成：

·3臺(tái)服務(wù)器：

ES01：工程師站，數(shù)據(jù)庫編程、事件記錄、程序下裝;

APP01：Batch批量服務(wù)器;

APP02：歷史數(shù)據(jù)存儲(chǔ)服務(wù)器、OPC通訊;

·8臺(tái)操作員站，帶有現(xiàn)場(chǎng)HMI;

·3個(gè)MX控制器;

·兩個(gè)遠(yuǎn)程IO(MCC控制);

·冗余的以太網(wǎng)網(wǎng)絡(luò);

·Profibus-DP通訊網(wǎng)絡(luò)(用于和生物反應(yīng)器、離心機(jī)、HPLC、CIP通訊)。

      整個(gè)生產(chǎn)工藝配備了三個(gè)控制器，培養(yǎng)基配制、緩沖液配制和純化分配在一個(gè)控制器中，緩沖液存儲(chǔ)、生物反應(yīng)器和收獲系統(tǒng)分配在另一個(gè)控制器中，MCC的控制點(diǎn)分配以及廢水滅活和公用工程控制點(diǎn)放在第三個(gè)控制器中。三個(gè)控制器互相配合實(shí)現(xiàn)整個(gè)工藝流程的控制。另外，控制器和CIP站之間也需要進(jìn)行通訊，當(dāng)工藝管路需要CIP時(shí),DCS發(fā)送CIP請(qǐng)求到CIP站，CIP站響應(yīng)后進(jìn)行CIP清洗。DCS系統(tǒng)還要讀取關(guān)鍵設(shè)備的工藝參數(shù)，以實(shí)現(xiàn)SCADA系統(tǒng)。

Batch的應(yīng)用

      批量管理(Batch Management)是過程自動(dòng)化領(lǐng)域一種控制方式，同時(shí)也代表了一種先進(jìn)的生產(chǎn)管理理念。批量管理在精細(xì)化工等多個(gè)行業(yè)已有多年的成熟應(yīng)用，作為標(biāo)準(zhǔn)化的產(chǎn)品，完全符合ISA S88和IEC 61131-3的標(biāo)準(zhǔn)。S88的主要理念就是把設(shè)備的控制和生產(chǎn)的過程相分離，使用相同的設(shè)備，執(zhí)行不同的過程，生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，根據(jù)配方(Recipe)的不同實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的柔性化生產(chǎn)。

     圖3 Batch定義的物理模型和過程控制模型

      圖4 階段邏輯定義不同階段的狀態(tài)(運(yùn)行、保持、重啟、中止或停止)以及與每個(gè)狀態(tài)關(guān)聯(lián)的邏輯.

      圖3是Batch定義的物理模型和過程控制模型，這一模型在基因項(xiàng)目中應(yīng)用的非常完美。在Batch定義的物理模型中，項(xiàng)目中的每個(gè)泵、閥、儀表或者控制回路均作為控制模塊;將每個(gè)設(shè)備與工藝相關(guān)的操作如CIP、SIP、配料及轉(zhuǎn)料都可以作為設(shè)備模塊，以每個(gè)設(shè)備劃分恩為Unit的原則。按照此原則，共劃分47個(gè)Unit。

      在Batch定義的過程控制模型中，Phase是博程控制模型的最小單元，每一個(gè)Phase綁定一個(gè)或多個(gè)設(shè)備模塊，多個(gè)Phase的組合形成一個(gè)Operation，一個(gè)或多個(gè)Operation的組合形成Unit Procedure，Unit Procedure的組合形成Procedure。

      在緩沖液配制及儲(chǔ)存的工藝中(見圖5)，有4個(gè)緩沖液配制罐，16個(gè)緩沖液個(gè)儲(chǔ)存罐，以達(dá)到配制多種緩沖液的目的。在這部分工藝操作中，必須保證料液的無菌，所以在配料之前首先進(jìn)行罐的CIP和SIP，然后再進(jìn)行配制緩沖液，配制完成后要將緩沖液轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)存罐中，轉(zhuǎn)料之前還要進(jìn)行管道的CIP和SIP。以罐為單位劃分為Unit增加了操作的靈活性，在完成轉(zhuǎn)料之后，配制罐就克以釋放出來，根據(jù)配方的不同，去配制另外一種緩沖液，節(jié)省了操作的時(shí)間，同時(shí)也體現(xiàn)了S88的主要概念。

      這里需要進(jìn)一步說明的是：為體現(xiàn)Batch的便意性，在設(shè)計(jì)和軟件組態(tài)中都需要使用類的方式。例如，16個(gè)緩沖液儲(chǔ)存罐的運(yùn)行邏輯都是相同的，對(duì)此在數(shù)據(jù)庫中創(chuàng)建一個(gè)UM_BH的類，所有和緩沖液儲(chǔ)存罐相關(guān)的Phase類都分配到此儲(chǔ)存罐UM_BH類下，當(dāng)使用類產(chǎn)生實(shí)體儲(chǔ)存罐的組態(tài)時(shí)，所有的邏輯都保持一致，只要確認(rèn)合適的別名就可以了，這樣的工程方法有助于減少工程設(shè)計(jì)和組態(tài)，當(dāng)然也極大的減少了驗(yàn)證的工作量。在實(shí)際的項(xiàng)目設(shè)計(jì)中，我們要求所有的Control Mondule、Equipment Module、Phase、Unit Module都使用類的方法。

圖5 緩沖液配制及儲(chǔ)存工藝

       在完成了設(shè)備模塊和Phase的綁定后，工藝工程師可以根據(jù)生產(chǎn)的需要自己來定義Operation的操作，如下圖。在操作之前，輸入Batch ID，選擇配方，操作完成之后會(huì)自動(dòng)生成批量報(bào)告。DeltaV的電子簽名及批記錄不僅可以實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)和操作的追溯，而且符合FDA驗(yàn)證的要求，為質(zhì)量管理提供了有效方便的工具。

系統(tǒng)整合

      該條生產(chǎn)線中大部分設(shè)備都具備自己的控制系統(tǒng)，像生物反應(yīng)器，離心機(jī)，超濾設(shè)備等。DCS系統(tǒng)不僅要和這些設(shè)備進(jìn)行通訊，進(jìn)行信號(hào)的交互，還要采集關(guān)鍵設(shè)備的工藝參數(shù)在DCS系統(tǒng)上顯示。

      DCS系統(tǒng)設(shè)置了兩種接口來實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)間的數(shù)據(jù)交換：Profibus-DP和OPC。進(jìn)行Profibus-DP通訊的設(shè)備有：離心機(jī)，水分配系統(tǒng)，純化水機(jī)組，注射水機(jī)組，蒸汽發(fā)生器，滅菌柜等;進(jìn)行OPC通訊的設(shè)備有：ABEC細(xì)胞反應(yīng)器，超濾，層析設(shè)備等。系統(tǒng)投入運(yùn)行后，在中央控制室不僅可以監(jiān)測(cè)整條生產(chǎn)線和關(guān)鍵設(shè)備的運(yùn)行狀況，還能監(jiān)測(cè)公用系統(tǒng)的運(yùn)行情況，為管理人員提供了方便。

小結(jié)

      Batch軟件非常適合應(yīng)用于制藥行業(yè)，可以將復(fù)雜繁瑣的操作轉(zhuǎn)化為批自動(dòng)控制，減少誤操作率，提高產(chǎn)品質(zhì)量。給最終用戶帶來的好處也是顯而易見的，自動(dòng)實(shí)現(xiàn)設(shè)備資源最優(yōu)配置。根據(jù)原料和設(shè)備條件，在生產(chǎn)過程中及時(shí)修改工藝配方，快速響應(yīng)市場(chǎng)需求，同時(shí)符合FDA驗(yàn)證要求的電子簽名和批生產(chǎn)記錄，實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)和操作的追溯，為質(zhì)量管理提供了有效方便的工具。